IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in
endothelial cells to promote aortic dissection
2024年8月6日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心外科主任 朱俊明教授團(tuán)隊(duì) 在Int. J. Biol. Sci上發(fā)表題為“IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in endothelial cells to promote aortic dissection”的研究論文[1]。研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-Seq）數(shù)據(jù)確定了人類主動(dòng)脈夾層（HAECs）中特征性的鐵過載ECs，通過一系列交叉驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)激活的IL-6/JAK1/STAT3信號(hào)軸通過增加HIF-1α上調(diào)DMT1的表達(dá)，從而增加細(xì)胞內(nèi)鐵離子的積累和組織損傷，因此抑制IL-6信號(hào)和螯合急性升高的游離鐵離子可能是藥物研究中減少AD進(jìn)展和器官損傷的可靠靶點(diǎn)。該研究結(jié)果為AD提供了新的治療見解。
作者介紹
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心外七科主任 朱俊明教授 為通信作者。
文章概述圖
文章思維導(dǎo)圖
研究?jī)?nèi)容
AD只能通過手術(shù)治愈，是臨床治療中的一個(gè)嚴(yán)重問題。因此，確定AD早期和急性期的藥物靶點(diǎn)至關(guān)重要。有報(bào)道顯示鐵與心血管疾病和圍手術(shù)期器官損害的關(guān)系，但在這些細(xì)胞和組織中精確調(diào)節(jié)鐵離子的研究仍然有限。
該研究首次通過scRNA-Seq數(shù)據(jù)確定了AD中特征性的鐵過載ECs，通過對(duì)鐵穩(wěn)態(tài)和差異表達(dá)基因的交叉分析，發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α (HIF-1α)和二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (DMT1)是鐵離子失調(diào)的關(guān)鍵基因。隨后，通過進(jìn)一步的交叉和驗(yàn)證，IL-6R被確定為JAK-STAT激活的重要原因，這是一種經(jīng)典的鐵調(diào)節(jié)途徑。在體內(nèi)和體外，IL-6R高表達(dá)和IL-6水平升高均可促進(jìn)JAK1-STAT3磷酸化，導(dǎo)致HIF-1α蛋白水平升高。高表達(dá)的HIF-1α可結(jié)合DMT1基因的5'-UTR序列，并通過轉(zhuǎn)錄促進(jìn)DMT1的表達(dá)，從而增加鐵離子的積累和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。用去鐵胺和托珠單抗阻斷IL-6R和游離鐵離子可顯著延長(zhǎng)AD小鼠的生存期，減少主動(dòng)脈和器官損傷。AD患者圍手術(shù)期數(shù)據(jù)與其他患者比較后顯示，高游離鐵、IL-6和ERS水平是AD患者的特征，并與預(yù)后相關(guān)。綜上所述，激活的IL-6/JAK1/STAT3信號(hào)軸通過增加HIF-1α上調(diào)DMT1的表達(dá)，從而增加細(xì)胞內(nèi)鐵離子的積累和組織損傷，可能是AD的潛在治療靶點(diǎn)。
mIHC/mIF
本研究中涉及的mIHC實(shí)驗(yàn)（論文中稱mIF）使用艾克發(fā)生物的AlphaXTSA®多靶點(diǎn)免疫組化染色試劑盒，方案Panel（CD31、FTH1、HIF-1α、DMT1、DAPI）直觀顯示了通路上關(guān)鍵基因及上皮標(biāo)志物CD31在正常組和患者AD/AAD組的不同表達(dá)情況：與正常對(duì)照組相比，AD中FTH1、HIF-1α和DMT1的蛋白水平較高（圖3），而且在AAD中更高（圖4）。
圖3 mIHC顯示關(guān)鍵蛋白的表達(dá)情況
總結(jié)
該研究首次通過scRNA-Seq數(shù)據(jù)確定了AD中特征性的鐵過載ECs，采用mIHC等多種方法揭示一種調(diào)控機(jī)制：激活的IL-6/JAK1/STAT3信號(hào)軸通過增加HIF-1α上調(diào)DMT1的表達(dá)，從而增加細(xì)胞內(nèi)鐵離子的積累和組織損傷；并通過比較AD患者圍手術(shù)期數(shù)據(jù)與其他患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)高游離鐵、IL-6和ERS水平是AD患者的特征，且與預(yù)后相關(guān)。該研究了發(fā)現(xiàn)AD的非經(jīng)典鐵調(diào)控機(jī)制和臨床特征，對(duì)潛在靶點(diǎn)研究和藥物治療策略具有指導(dǎo)價(jià)值。
艾克發(fā)生物致力于為客戶提供mIHC一站式解決方案，并且聯(lián)合搭建了空間/原位轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)，更好的為客戶提供全方位的檢測(cè)服務(wù)——AlphaXTSA®多靶點(diǎn)免疫組化染色試劑盒（點(diǎn)擊進(jìn)入鏈接）以優(yōu)良的染色性能和超高的實(shí)驗(yàn)效率完美助力研究進(jìn)程！更有艾克發(fā)生物推出的AE系列服務(wù)加持（點(diǎn)擊進(jìn)入鏈接），檢測(cè)方案包含34個(gè)高證據(jù)等級(jí)marker及完全定制型panel，納入免疫相關(guān)眾多關(guān)鍵代表性指標(biāo)，更好地提示患者預(yù)后或指導(dǎo)治療。
全文獲?。?br />
關(guān)注公眾號(hào)，后臺(tái)回復(fù)“心血管疾病”獲取文獻(xiàn)原文
全文獲?。?br />
關(guān)注公眾號(hào)，后臺(tái)回復(fù)“心血管疾病”獲取文獻(xiàn)原文
全文獲取：
關(guān)注公眾號(hào)，后臺(tái)回復(fù)“心血管疾病”獲取文獻(xiàn)原文
參考文獻(xiàn)：
[1]Xie Q, Wang J, Li R, et al. IL-6 signaling accelerates iron overload by upregulating DMT1 in endothelial cells to promote aortic dissection. Int J Biol Sci 2024; 20(11):4222-4237. doi:10.7150/ijbs.99511.
Tips
IJBS近幾年都不在預(yù)警名單中，自引率為1.2%，近幾年來(lái)也是逐漸平緩的趨勢(shì)，相對(duì)來(lái)說(shuō)該期刊安全，穩(wěn)定。IJBS在生物科學(xué)領(lǐng)域?qū)儆诰哂休^高學(xué)術(shù)聲譽(yù)和較快審稿周期的期刊，適合希望在短期內(nèi)發(fā)表研究成果的學(xué)者。
